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《醫療器械臨床評價技術指導原則》重點內容有這些!
2021年10月25日 | 點擊數:45 | 【】【】【

    為加強對醫療器械產品注冊工作的監督和指導,進一步提高注冊審查質量,根據《醫療器械注冊與備案管理辦法》,9月28日,國家藥品監督管理局發布了《醫療器械臨床評價技術指導原則》(以下簡稱《指導原則》)等5項技術指導原則。《指導原則》有哪些重點內容?其他4項指導原則在實際中應如何運用?


   《指導原則》重點內容梳理


    《指導原則》進一步厘清了臨床評價和臨床證據相關概念,闡述臨床試驗、臨床數據、臨床評價以及臨床證據之間的關系。同時,明確臨床評價主要是為回答:“醫療器械在按照要求使用時,應能夠達到其預期性能;與預期受益相比,其已知的、可預見的風險以及副作用已被降至最低且可被接受”的要求。這一規定是基于《醫療器械安全和性能基本原則》對醫療器械的要求。因此,在進行臨床評價前,注冊申請人應先根據《醫療器械安全和性能基本原則》進行醫療器械風險識別與控制,與風險管理文件相互參照,以確認臨床評價的范圍。


    《指導原則》對臨床評價相關概念進行重新定義,明確指出臨床評價是一個持續進行的活動,并要求注冊申請人需在產品全生命周期中進行周期性審核并更新臨床證據。


    醫療器械全生命周期臨床評價是《指導原則》反復強調的一個概念。在設計開發階段,臨床評價需確定上市前產品評價所需的臨床數據,判斷是否需要開展臨床試驗以及需要觀察的臨床終點。產品上市后,隨著產品安全性、臨床性能和/或有效性信息的不斷更新,需周期性的進行臨床評價。持續開展臨床評價使注冊申請人可根據相關法規要求,對產品風險受益的重大變化,或者需對禁忌證、警告、預防措施或說明書等方面進行變更時,向監管機構申請變更注冊、說明書更改告知等事項。以往注冊申請人只是將臨床評價視為上市前的一個注冊要求,對于產品上市后的臨床數據收集并不在意。但從科學角度看,上市前的臨床評價并不足以完全對申報產品的安全性和有效性合理評價,有些罕見不良事件并不能在注冊前研究中發現。此外,許多醫療器械是不斷地通過上市后改進完成產品升級換代。若沒有上市后臨床數據的支撐,有些產品的升級換代工作可能難以開展。


    根據多年實踐經驗,《指導原則》梳理了臨床評價的流程,幫助注冊申請人重新理性看待臨床評價過程。臨床評價路徑的選擇不再是以前簡單的yes/no的選擇,而是先識別需要臨床數據支持的安全和性能基本原則;然后識別與產品及其適用范圍相關的可用的臨床數據;接著根據產品在適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的論證需要,評價臨床數據的適宜性和貢獻;隨后在上述流程的基礎上,根據安全性、臨床性能和/或有效性剩余問題的解決需要,產生新的臨床數據;最后匯總所有臨床數據,得出產品安全性、臨床性能和/或有效性的結論。也就是說,注冊申請人需要根據手中掌握的臨床數據是否足夠回復申報產品安全性和有效性問題,再決定采用何種方法收集臨床數據以補充回復。臨床數據的來源包括:1)申報產品上市前和上市后臨床試驗數據;2)同品種醫療器械上市前和上市后的臨床試驗數據;3)已發表和/或未發表的申報產品或同品種醫療器械的臨床經驗數據;4)其他來源的臨床經驗數據,如登記研究、不良事件數據庫和病歷數據等。


    《指導原則》指出,醫療器械臨床評價需從臨床角度確認申報產品的安全和性能基本原則,確定臨床評價范圍,不能僅僅從技術角度分析;需要特別關注設計特征或者目標使用人群;臨床評價范圍的確定需依據風險管理文件,二者可相互參考;臨床評價需關注剩余風險的可接受性。


    《指導原則》拓展了同品種醫療器械的概念。需要注意同品種醫療器械包括可比器械和等同器械兩種情形。而對比器械是否可以作為可比器械和等同器械的前提條件是,兩者是否具有相同的適用范圍。論證申報產品與對比器械廣泛相似性的考慮事項需要參考指導原則的要求。


    《指導原則》指出,申報產品基于無經驗或經驗極少的新技術或者現有技術擴展適用范圍的高風險產品,同品種醫療器械的臨床數據無法用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性時,更有可能要求提供臨床試驗數據。


    《指導原則》對臨床評價人員的專業水平以及經驗有新的要求,并且需要論述臨床評價人員選擇的合理性。


    臨床評價的數據/文件主要來源于臨床文獻數據、臨床經驗數據、臨床試驗產生的數據,這部分的核心要求與2015年版《醫療器械臨床評價技術指導原則》大同小異。《指導原則》對臨床數據的評估維度進行了更新完善,強調從適宜性、相關性、貢獻度、影響因素等多個維度進行綜合的分析判斷,并協助建議了臨床數據的評價標準。臨床數據的分析階段的要求依舊是,確定經評估適用的臨床數據集,是否可用于產品的風險/受益分析,產品安全性、臨床性能和/或有效性的論證。


    其他指導原則關注點


    與《指導原則》同時發布的,還包括《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》4個指導原則。完成上述同品種臨床評價分析后,就可以根據《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》的要求和格式,編寫臨床評價報告。


    當其他數據來源(如非臨床測試、已有臨床數據等)不能論證產品對于安全和性能基本原則的符合性時(包括安全性、臨床性能和/或有效性,以及受益/風險比的可接受性)時,需要開展臨床試驗。開展臨床試驗時,獲得的數據用于產品臨床評價過程且為臨床證據的一部分。在考慮是否需要開展臨床試驗時,需考慮對于特定產品在其適用范圍下,是否存在需在臨床試驗中解決的安全性、臨床性能和/或有效性的新問題。通常,此類問題更多見于高風險和/或新型醫療器械。具體要求可以參考《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》《醫療器械臨床試驗設計指導原則》《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》等文件。


    對于需要進行臨床評價的第二類、第三類醫療器械,若通過等同器械的臨床數據進行臨床評價,需要進行等同性論證。等同性論證則需要根據《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》的要求執行。等同性論證時,需要先選擇對比器械。對比器械應與申報產品需具有相同的適用范圍,相同或相似的技術特征和生物學特性。對比器械應已在境內獲準注冊。等同性論證時,盡量選擇一個對比器械,以簡化和促進等同性論證過程。當選擇一個以上的對比器械時,注冊申請人應說明理由,并將多個對比器械分別與申報產品進行充分對比,以論證多個對比器械的數據可用于支持申報產品的安全有效性。可能采用多個對比器械的情形一般有兩種情形。一是,申報產品設計源自于相同適用范圍的不同對比器械;二是,申報產品適用范圍綜合多個對比器械,各組合間不會相互影響。


    《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》鼓勵注冊申請人在可行的前提下,選用本企業改進前的產品即前代產品或同系列產品,作為對比醫療器械。等同性論證主要從兩方面著手:一是申報產品與對比器械是否具有相同的適用范圍;二是申報產品與對比器械是否具有相同/相似的技術特征、生物學特性。其中,適用范圍是否相同是最基礎的論證工作。對于技術特征、生物學特性的相似性論證,《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》也給出了一些建議。如,當申報產品的主要組成材料與選擇的對比器械不同時,若該材料已用于具有相同適用范圍且已在境內獲準上市的同類產品,注冊申請人可從材料變化對該產品臨床安全有效性的影響、材料性能差異、材料與結構的相互作用、使用該材料的具有相同適用范圍的已在境內上市的同類產品的數據等方面進行充分分析,有可能得出“申報產品與對比器械相比,未出現可能引發重大風險或顯著影響有效性問題”的結論。《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》對等同性論證的支持性資料包括哪些內容,如何論證也作了說明。此外,還強調當使用非公開數據和信息,需提供數據使用授權書,以保證數據來源的合法性。


    《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》主要闡明用于醫療器械注冊申報的臨床評價報告需包含的主要內容并細化相應要求,為注冊人編寫上市前臨床評價報告以及藥品監督管理部門審評上市前臨床評價報告提供技術指導。相較于2015年版《醫療器械臨床評價技術指導原則》的附件要求,主要區別在于更新了“申報產品與對比器械的對比表”和增加“通過臨床試驗數據進行分析評價”兩部分內容。以前的對比表相對刻板、模塊化,而《指導原則》要求的對比表更多的是一種方向性要求,具體的對比內容需要結合產品本身的適用范圍、技術特征、生物學特性確認。


    總體而言,為了與新修訂《醫療器械監督管理條例》相一致,《指導原則》將《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的資料編寫要求從舊指導原則中移除,單獨設置《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》。《指導原則》是根據實踐經驗、最新法規進展對其進行更新完善,其要求更加靈活以例適用于更多的情況,但這也對臨床評價人員提出更高的要求;進行臨床評價前應先識別臨床評價范圍,再開展后續工作;《指導原則》將醫療器械全生命周期理論納入其中,注冊申請人今后不能僅僅關注注冊前的臨床評價;同品種醫療器械分為可比器械和等同器械兩種情形,這種的分解更符合實際情況;同品種醫療器械臨床評價的對比表只列出方向性要求不再對具體內容進行設置。


      (來源:中國食品藥品網)

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